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La nicotina y su relación con la enfermedad de Alzheimer diciembre 22, 2012

Filed under: Biología molecular,Bioquímica,Medicina — biosyans @ 3:55 pm
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Recientemente he oído y leído diferentes artículos y opiniones sobre un tema controvertido: los posibles efectos beneficiosos de la nicotina, contenida en el tabaco, sobre la enfermedad del Alzheimer (EA)

cigarrillo

Y es ahora, tras investigar sobre ello profundamente, cuando me dispongo a tratar el tema, rebatiendo posibles teorías a favor de este componente tan adictivo.

Como todos bien sabemos, el Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa con gran importancia en nuestra sociedad actual que se manifiesta como un deterioro en las funciones cognitivasy trastornos en la conducta.

La enfermedad suele darse a partir de los 65 años de edad, y el síntoma que aparece inicialmente es la inhabilidad de adquirir nuevos conocimientos que permanezcan en la memoria.A medida que la enfermedad avanza, pueden aparecer confusión mental, irritabilidad y agresión, cambios de humor,trastornos del lenguaje (parafasia, sustitución de palabras erróneas), pérdida de la memoria a largo plazo y predisposición a aislamiento debido al decline de los sentidos, apatía,agotamiento, agnosia (dificultad para el reconocimiento de las percepciones) y apraxia (dificultad en la ejecución de movimientos). Poco a poco se pierden las funciones biológicas, lo que conlleva a la muerte.

La pérdida de neuronas colinérgicas es un evento crítico en esta enfermedad. La acetilcolina es un neuromodulador, un neurotransmisor del sistema nervioso que interviene en los mecanismos sinápticos (transmisión de la információn)  envueltos en el aprendizaje y la memoria y actúa a través de dos receptores principales, situados en la membrana de las células: receptores nicotínicos de acetilcolina y receptores muscarínicos. Los receptores nicotínicos son canales iónicos dependientes de ligando formados por una combinación de 5 subunidades, cada una de la cual está codificada por una superfamilia de genes. Durante los últimos años, uno de los pilares de la terapia del Alzheimer ha sido un inhibidor de la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina en la hendidura sináptica, con lo que se consigue aumentar los niveles de acetilcolina en el cerebro. Estos compuestos ralentizan el deterioro en la memoria; sin embargo, su efectividad disminuye con el tiempo.

plaques_and_tangles_border

Aunque el mecanismo y causa de esta enfermedad es todavía un importante foco de estudio para la investigación, podemos considerar su causa, además de diversos factores genéticos, debido a dos principales hechos que actúan como seña de identidad: la creación de placas amiloides, y los ovillos neurofibrilares.

Las placas amiloides son formadas debido al depósito de proteínas β-amiloides, que son fragmentos que provienen de una proteína mayor denominada APP (proteína precursora de amiloides), la cual es indispensable para el crecimiento de las neuronas, su supervivencia, y su reparación post-daño. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aún desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamaño por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis.

Alzheimer brain

Uno de estos fragmentos es la fibra del β-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones densas conocidas como placas seniles.

placas-beta-amiloides

Pero además son de gran importancia en la enfermedad las proteínas tau. Estas proteínas se encuentran en las células adosadas a los microtúbulos, los cuales forman parte del citoesqueleto de las células y participan en el soporte de éstas y en el transporte de nutrientes a su través. En la enfermedad del Alzheimer, cuando estas proteínas son hiperfosforiladas, se asocian unas a otras, creando ovillos de neurofibrillas y desintegrando el sistema de transporte.

Pues bien, diversos estudios, los cuales han tenido gran trascendencia y de los cuales mucha gente tiene constancia, demuestran que la nicotina podría retrasar el comienzo de la enfermedad del Alzheimer. En concreto, la nornicotina, un metabolito de la nicotina con efectos importantes en el sistema nervioso central,  es el encargado de glicosilar los amoniácidos presentes en la superficie de las proteínas β-amiloides, evitando su plegamiento y por tanto también la formación de placas. Sin embargo, los autores añadían que, aunque la nornicotina parecía tener un efecto positivo, no era un buen agente terapéutico debido a su toxicidad y adictividad, y proponían el desarrollo de moléculas con una acción similar pero sin toxicidad, como una alternativa en el tratamiento del Alzheimer.

En esta imagen se muestra un fragmento de la proteína tau en el Alzheimer, con una estructura desplegada de 42 miembros, macrocíclica y formando un andamiaje. Obtenida con PDB.

 

 

Este descubrimiento fue publicado en 2003 en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, y en la cual un año más tarde fue publicada una segunda investigación que, aunque afirmaba los beneficios expuestos, añadía otros posibles efectos de la nicotina que contrarrestaban los citados beneficios. Estos posibles efectos son la hiperfosforilación de la proteína tau, que como hemos visto, provoca los ovillos neurofibrilares y por tanto bloquea el transporte de nutrientes en las células a causa de su desunión a microtúbulos del citoesqueleto. Este proceso se explicará a continuación.

En este artículo (Chronic nicotine administration exacerbates tau pathology in a transgenic model of Alzheimer‘s disease), explican cómo la asociación entre la disfunción de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y el declive de las funciones cognitivas en la enfermedad del Alzheimer ha sido extensamente explotada por su potencial terapéutico. Hasta la fecha, los estudios in vivo no han abordado las consecuencias de la activación de nAChR en la patología de la proteína tau. Para determinar los efectos de la administración de nicotina en la patología de tau y de β-amieloide, se administró nicotina en un modelo transgénico con enfermedad de Alzheimer en el agua para beber. Se mostró así que la toma de nicotina causa un aumento en la regulación de los receptores nicotínicos, la cual está correlacionada con un marcado incremento en la agregación y fosforilación de tau. Estos datos muestran que la nicotina exacerba la patología de tau in vivo. Este incremento de la fosforilación de tau parece ser debido a la activación de una proteína kinasa activada por un mitógeno p38, que es conocido como un activador de tau in vivo e in vitro. Además, en los ratones que padecían la enfermedad, se observaba una disminución en el número de receptores nicotínicos de ACh en relación con los individuos sanos de la misma edad.

RecNit

Estos datos muestran por tanto que la exposición de la nicotina exacerba la patología de tau, esto es, que aumenta su hiperfosforilación y por tanto la aparición de ovillos neurofibrilares.  Aunque el uso de agonistas de los receptores nicotínicos (es decir, de nicotina) pueden tener un efecto positivo en la reducción de placas β-amiloides, los efectos adversos potenciales sugieren que el uso de la nicotina como una posible droga terapéutica para la enfermedad del alzheimer debe ser cuidadosamente reevaluada.

Por tanto, con esta última investigación, se desmonta la teoría que indirectamente intentaba hacer del tabaco un vicio menos dañino para nuestra salud, quedando por tanto los efectos adversos ya conocidos, como la alta incidencia en cáncer de pulmón, entre otros.

Marina Ramal

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3 Responses to “La nicotina y su relación con la enfermedad de Alzheimer”

  1. Beatriz Says:

    Me ha parecido súper interesante Marina!

  2. susana Says:

    En efecto, un artículo muy interesante y muy bien documentado. Buen trabajo.

  3. Edward Says:

    Muy interesante

    Saludos!!!


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